Sàng lọc các hợp chất ức chế thụ thể HER2 trong cây tỏi (Allium sativum) nhằm điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử

VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47 
35 
Original Article 
Screening Bioactive Compounds from Allium sativum as 
HER2 Inhibitors Targeting Breast Cancer by 
Docking Methods 
Nguyen Bao Kim, Nguyen Thi Thuy, Phan Hong Minh, 
 Dang Kim Thu, Bui Thanh Tung* 
VNU University of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam 
Received 28 January 2021 
Revised 04 February 2021; Accepted 04 February 2021 
Abstract: This study aims to find the bioactive compounds from Allium sativum for inhibiting HER2 
enzyme by using molecular docking method. In this study, the protein tyrosine kinase HER2 
structure was obtained from Protein Data Bank; bioactive compounds were collected from previous 
publications on Allium sativum and were retrieved from PubChem database; molecular docking was 
done by Autodock vina software; Lipinski’s rule of 5 was used to compare compounds with drug-
like and non-drug-like properties; and pharmacokinetic parameters of potential compounds were 
evaluated using the pkCSM tool. As a result, 55 compounds were collected based on previous 
publications on Allium sativum. The study results show that there were two compounds having 
HER2 inhibitory activity stronger than the reference compounds including biochanin A and cyanidin 
3-malonylglucoside. Lipinski’s rule of five shows that these two compounds had proprietary drug-
likeness. ADMET property prediction of these compounds was also analyzed. The study concludes 
that biochanin A and cyanidin 3-malonylglucoside may be potential natural product compounds for 
HER2-positive breast cancer treatment. 
Keywords: Allium sativum, tyrosine kinase HER2, breast cancer HER2 positive, in silico, molecular 
docking. *
________ 
* Corresponding author. 
 E-mail address: tungasia82@gmail.com 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4295 
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47 
36 
Sàng lọc các hợp chất ức chế thụ thể HER2 trong cây tỏi 
(Allium sativum) nhằm điều trị ung thư vú 
bằng phương pháp docking phân tử 
Nguyễn Bảo Kim, Nguyễn Thị Thúy, Phan Hồng Minh, 
Đặng Kim Thu, Bùi Thanh Tùng* 
Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
Nhận ngày 28 tháng 01 năm 2021 
Chỉnh sửa ngày 04 tháng 02 năm 2021; Chấp nhận đăng ngày 04 tháng 02 năm 2021 
Tóm tắt: Mục tiêu: ung thư vú dương tính với thụ thể HER2 là ung thư vú có kết quả xét nghiệm 
dương tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2). Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô 2 
(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2) là một protein tyrosine kinase màng mà khi 
biểu hiện quá mức làm tăng sinh đáng kể của tế bào khối u. Nghiên cứu này tập trung vào tìm kiếm 
các hợp chất của tỏi (Allium sativum) ức chế enzym HER2 bằng cách sử dụng phương pháp docking 
phân tử. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: cấu trúc protein tyrosin kinase HER2 được truy 
xuất từ Protein Data bank. Các hợp chất được thu thập từ các công bố trước của cây tỏi và những 
cấu trúc này được tải về từ cơ sở dữ liệu PubChem. Docking phân tử được thực hiện bởi phần mềm 
Autodock vina. Quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski được sử dụng để so sánh các hợp chất có đặc tính 
giống thuốc và không giống thuốc. Các thông số dược động học của các hợp chất tiềm năng được 
đánh giá bằng công cụ pkCSM. Kết quả: dựa trên các công bố trước đây về cây tỏi, chúng tôi thu 
thập được 55 hợp chất. Kết quả cho thấy có 2 hợp chất có tác dụng ức chế HER2 mạnh hơn cả chất 
chứng dương là biochanin A và cyanidin 3-malonylglucoside. Phân tích quy tắc 5 tiêu chí của 
Lipinski cho thấy cả 2 hợp chất đều có đặc tính giống thuốc. Ngoài ra, thông số dược động học và 
độc tính của các hợp chất này cũng được phân tích. Kết luận: Các hợp chất như biochanin A và 
cyanidin 3-malonylglucoside từ cây tỏi là các hợp chất tiềm năng trở thành thuốc điều trị ung thư 
vú HER2 dương tính. 
 Từ khóa: Tỏi, tyrosin kinase HER2, ung thư vú HER2 dương tính, molecular docking, in silico. 
1. Mở đầu* 
Ung thư vú là bệnh ung thư phổ biến nhất 
được chẩn đoán và là nguyên nhân phổ biến thứ 
hai gây tử vong do ung thư ở phụ nữ [1]. Ung thư 
vú dương tính với HER2 (Human Epidermal 
Growth Factor Receptor-2) là bệnh ung thư vú 
có kết quả xét nghiệm dương tính với thụ thể yếu 
tố phát triển biểu mô 2 (HER2). Ung thư vú 
________ 
* Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: tungasia82@gmail.com 
 https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4295 
dương tính với HER2 có xu hướng phát triển 
nhanh, có xu hướng di căn sớm [2-4]. Thụ thể 
yếu tố phát triển biểu mô 2 (HER2) là một 
protein tyrosine kinase màng mà khi được biểu 
hiện quá mức làm tăng sinh đáng kể của tế bào 
khối u [1,3]. Vì vậy, HER2 là mục tiêu lý tưởng 
cho các phương pháp điều trị ung thư vú. 
Trong những năm gần đây, các loại thuốc có 
nguồn gốc dược liệu với các hoạt tính kháng 
 ... drogen 
(HBA) 
logP 
Độ khúc xạ 
mol (MR) 
Hợp chất 
giống 
thuốc 
1 Rutin 610,5 10,0 16,0 1,8385 132,336 Không 
2 Hesperidin 610,5 8,0 15,0 3,0561 139,017 Không 
3 Biochanin A 284,0 2 5 2,722599 75,701080 Có 
4 
Cyanidin 3-
malonylglucoside 
535 8 14 0,217590 122,576347 Có 
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47 
44 
Trong 4 hợp chất trên, có 2 hợp chất thỏa 
mãn nhiều hơn 2 tiêu chí, là biochanin A và 
cyanidin 3-malonylglucoside. Đặc biệt, 
biochanin A thỏa mãn cả 5 tiêu chí, cho thấy đặc 
tính giống thuốc cao. Tiếp theo, 2 hợp chất này 
tiếp tục được các đặc tính dược động học bằng 
dự đoán hồ sơ ADME/Tox: hấp thu, phân bố, 
chuyển hóa, thải trừ và độc tính. 
3.5. Đánh giá ADMET 
Kết quả dự đoán ADMET gồm các quá trình 
hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, độc tính 
được trình bày trong Bảng 3. 
Khả năng hấp thu của các hợp chất được 
phân tích dựa vào các thông số về độ tan trong 
nước, tính thấm qua màng Caco2, và khả năng 
hấp thu ở ruột. Một hợp chất có tính thấm qua 
màng Caco-2 cao khi giá trị lớn hơn 0,9. Kết quả 
Bảng 3 cho thấy biochanin A có tính thấm Caco2 
cao, lớn hơn 0,9. Chất này cũng có khả năng hấp 
thu ở ruột tốt với 93,28%. Ngược lại, cyanidin 3-
malonylglucoside kém hấp thu ở ruột, chỉ với 
18,811%. Đối với một hợp chất cụ thể, khi giá trị 
log BB < -1, được coi là hạn chế qua hàng rào 
máu não [35]. Cyanidin 3-malonylglucoside 
được dự đoán là không có khả năng đi qua hàng 
rào máu não. Hai đa hình chính của cytochrome 
P450 chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc là 
CYP2D6 và CYP3A4 [36]. Kết quả Bảng 3 cho 
thấy biochanin A là cơ chất của CYP3A4, cả 2 
chất đều không có khả năng ức chế CYP3A4 và 
CYP2D6, nên chúng có thể chuyển hóa tại gan. 
Cả 2 hợp chất đều có khả năng thải trừ qua thận. 
Về độc tính, biochanin A và cyanidin 3-
malonylglucoside đều không có độc tính AMES, 
cũng không có độc tính trên gan hay da. 
Bảng 3. Kết quả đánh giá ADMET 
Thông số Biochanin A Cyanidin 3-
malonylglucoside 
Hấp thu 
Tan trong nước (log mol/L) -3,735 -2,895 
Tính thấm màng Caco2 (log Papp trong 10—6 cm/s) 0,91 -1,234 
Hấp thu ở ruột ( %) 93,28 18,811 
Phân bố 
Thể tích phân bố (log L/kg) -0,341 1,345 
Tính thấm BBB (log BB) -0,221 -1,993 
Chuyển hóa 
Cơ chất CYP2D6 Không Không 
Cơ chất CYP3A4 Có Không 
Ức chế CYP2D6 Không Không 
Ức chế CYP3A4 Không Không 
Thải trừ 
Độ thanh thải toàn phần (log ml/min/kg) 0.247 0.66 
Độc tính 
Độc tính AMES Không Không 
Độc tính gan Không Không 
Kích ứng da Không Không 
Các hợp chất có nguồn gốc từ dược liệu đóng 
vai trò quan trọng trong việc phát triển các thuốc 
trong điều trị cho nhiều loại bệnh. Trong nghiên 
cứu này, chúng tôi tìm kiếm các hợp chất từ cây 
tỏi có khả năng ức chế enzym tyrosine kinase 
HER2. Đây là enzym quan trọng trong quá trình 
khuếch đại các gen trong ung thư vú, làm tăng 
sinh tế bào ung thư, được coi là mục tiêu hiệu 
quả cho điều trị bệnh. Các chất ức chế như 
lapatinib, tucatinib và neratinib đã được FDA 
phê duyệt cho điều trị ung thư vú có đích là thụ 
thể HER2. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47 
45 
biochanin A và cyanidin 3-malonylglucoside 
liên kết vào vùng hoạt động của HER2 thông qua 
các liên kết hidro với LYS753, ASN850, 
LEU796; liên kết -alkyl vớiVAL734, ALA751, 
LEU785, đây là các acid amin nằm trong các vị 
trí hoạt động của tyrosine kinase HER2 [37,38]. 
Hơn nữa, hai hợp chất này đều có thể liên kết 
mạnh hơn với HER2 so với cả ba chất chứng 
dương (lapatinib, tucatinib và neratinib) với 
năng lượng liên kết lần lượt là -9,7, -9,9 
kcal/mol. 
Quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski và kết quả dự 
đoán ADME/Tox và đều cho thấy biochanin A 
và cyanidin 3-malonylglucoside không có độc 
tính, có đặc tính giống thuốc. Biochanin A là một 
isoflavone O-methyl hóa, có thể ngăn cản sự 
phát triển của ung thư bằng cách gây ra quá trình 
apoptosis, ức chế sự di căn và ức chế chu kỳ tế 
bào [39,40]. Biochanin A có thể ức chế tế bào 
ung thư mà không ảnh hưởng tới các mô và tế 
bào bình thường [41,42]. Cyanidin 3-
malonylglucoside là một anthocyanin, có trong 
lớp vảy ngoài của củ tỏi [19]. Các hợp chất 
anthocyanins dường như là một biện pháp phòng 
ngừa đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh mãn tính 
như ung thư [43]. Nghiên cứu của Chang Hui 
cũng chứng minh tác dụng của anthocyanin trên 
tế bào ung thư vú bằng cách kích hoạt caspase, 
phân cắt polymerase poly (ADP-ribose) 
(PARP), khử cực điện thế màng ty thể và giải 
phóng cytochrome C, từ đó dẫn đến quá trình 
apoptosis [44]. 
4. Kết luận 
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các hợp 
chất biochanin A và cyanidin 3-
malonylglucoside từ cây tỏi là những chất ức chế 
tiềm năng của enzym HER2 nhằm điều trị ung 
thư vú. Các hợp chất này có ái lực liên kết mạnh 
với các vị trí hoạt động của HER2, do đó ức chế 
hoạt động của enzym này. Cả hai hợp chất trên 
đều đáp ứng quy tắc 5 tiêu chí của Lipinski và có 
đặc tính dược động học có thể phát triển thành 
thuốc. Do đó, chúng tôi đề xuất tiến hành nghiên 
cứu sâu hơn in vitro, in vivo hai hợp chất này 
nhằm mục đích điều trị bệnh ung thư vú dương 
tính với HER 2. 
Tài liệu tham khảo 
[1] S. Libson, M. Lippman. A review of clinical 
aspects of breast cancer. International review of 
psychiatry (Abingdon, England) 26(1) (2014) 4. 
[2] D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong, W.J. Levin, 
A. Ullrich, W.L. McGuire. Human breast cancer: 
correlation of relapse and survival with 
amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 
235(4785) (1987) 177. 
[3] U. Krishnamurti, J.F. Silverman. HER2 in breast 
cancer: a review and update. Advances in anatomic 
pathology 21(2) (2014) 100. 
[4] E. Tagliabue, A. Balsari, M. Campiglio, S.M. Pupa. 
HER2 as a target for breast cancer therapy. Expert 
opinion on biological therapy 10(5) (2010) 711. 
[5] D. Biswas, S. Nandy, A. Mukherjee, D.K. Pandey, 
A. Dey. Moringa oleifera Lam. and derived 
phytochemicals as promising antiviral agents: A 
review. South African Journal of Botany 
129((2020) 272. 
[6] H. Lillehoj, Y. Liu, S. Calsamiglia, M.E. 
Fernandez-Miyakawa, F. Chi, R.L. Cravens, et al. 
Phytochemicals as antibiotic alternatives to 
promote growth and enhance host health. 
Veterinary research 49(1) (2018) 76. 
[7] B. Bozin, N. Dukic, I. Samojlik, R. Igić. Phenolics 
as antioxidants in garlic, Allium sativum L., 
Alliaceae. Food Chem 4((2008) 1. 
[8] P. Nagella, M. Thiruvengadam, A. Ahmad, J.-Y. 
Yoon, I.-M. Chung. Composition of Polyphenols 
and Antioxidant Activity of Garlic Bulbs Collected 
from Different Locations of Korea. Asian Journal 
of Chemistry 26(3) (2014) 897. 
[9] A. Shang, S.-Y. Cao, X.-Y. Xu, R.-Y. Gan, G.-Y. 
Tang, H. Corke, et al. Bioactive Compounds and 
Biological Functions of Garlic (Allium sativum 
L.). Foods 8(7) (2019) 246. 
[10] M. Thomson, M. Ali. Garlic [Allium sativum]: a 
review of its potential use as an anti-cancer agent. 
Current cancer drug targets 3(1) (2003) 67. 
[11] A. Tsubura, Y.C. Lai, M. Kuwata, N. Uehara, K. 
Yoshizawa. Anticancer effects of garlic and 
garlic-derived compounds for breast cancer 
control. Anti-cancer agents in medicinal 
chemistry 11(3) (2011) 249. 
[12] A. Amberg. In Silico Methods. In: Drug Discovery 
and Evaluation: Safety and Pharmacokinetic 
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47 
46 
Assays. (Eds: Vogel HG, Maas J, Hock FJ, Mayer 
D). Berlin, Heidelberg: Springer Berlin 
Heidelberg; pp. 1273 (2013). 
[13] K. Aertgeerts, R. Skene, J. Yano, B.C. Sang, H. 
Zou, G. Snell, et al. Structural analysis of the 
mechanism of inhibition and allosteric activation of 
the kinase domain of HER2 protein. The Journal of 
biological chemistry 286(21) (2011) 18756. 
[14] V.M. Beato, F. Orgaz, F. Mansilla, A. Montaño. 
Changes in Phenolic Compounds in Garlic (Allium 
sativum L.) Owing to the Cultivar and Location of 
Growth. Plant Foods for Human Nutrition 66(3) 
(2011) 218. 
[15] M. Thomson, M. Ali. Garlic [Allium sativum]: a 
review of its potential use as an anti-cancer agent. 
1568-0096 (Print). 
[16] M.I. Alarcón-Flores, R. Romero-González, J.L. 
Martínez Vidal, A. Garrido Frenich. Determination 
of Phenolic Compounds in Artichoke, Garlic and 
Spinach by Ultra-High-Performance Liquid 
Chromatography Coupled to Tandem Mass 
Spectrometry. Food Analytical Methods 7(10) 
(2014) 2095. 
[17] A.D. Phan, G. Netzel, P. Chhim, M.E. Netzel, Y. 
Sultanbawa. Phytochemical Characteristics and 
Antimicrobial Activity of Australian Grown Garlic 
(Allium Sativum L.) Cultivars. Foods 8(9) (2019). 
[18] M. Ichikawa, N. Ide, J. Yoshida, H. Yamaguchi, K. 
Ono. Determination of Seven Organosulfur 
Compounds in Garlic by High-Performance Liquid 
Chromatography. Journal of Agricultural and Food 
Chemistry 54(5) (2006) 1535. 
[19] M.D. Dufoo-Hurtado, K.G. Zavala-Gutiérrez, C.-
M. Cao, L. Cisneros-Zevallos, R.G. Guevara-
González, I. Torres-Pacheco, et al. Low-
Temperature Conditioning of “Seed” Cloves 
Enhances the Expression of Phenolic Metabolism 
Related Genes and Anthocyanin Content in 
‘Coreano’ Garlic (Allium sativum) during Plant 
Development. Journal of Agricultural and Food 
Chemistry 61(44) (2013) 10439. 
[20] L. Vlase, M. Parvu, E.A. Parvu, A. Toiu. Chemical 
Constituents of Three Allium Species from 
Romania. Molecules 18(1) (2013). 
[21] G. Diretto, A. Rubio-Moraga, J. Argandoña, P. 
Castillo, L. Gómez-Gómez, O. Ahrazem. Tissue-
Specific Accumulation of Sulfur Compounds and 
Saponins in Different Parts of Garlic Cloves from 
Purple and White Ecotypes. Molecules (Basel, 
Switzerland) 22(8) (2017) 1359. 
[22] S. Kim, J. Chen, T. Cheng, A. Gindulyte, J. He, S. 
He, et al. PubChem in 2021: new data content and 
improved web interfaces. Nucleic Acids Res 
49(D1) (2021) D1388. 
[23] E.F. Pettersen, T.D. Goddard, C.C. Huang, G.S. 
Couch, D.M. Greenblatt, E.C. Meng, et al. UCSF 
Chimera--a visualization system for exploratory 
research and analysis. Journal of computational 
chemistry 25(13) (2004) 1605. 
[24] M.D. Hanwell, D.E. Curtis, D.C. Lonie, T. 
Vandermeersch, E. Zurek, G.R. Hutchison. 
Avogadro: an advanced semantic chemical editor, 
visualization, and analysis platform. Journal of 
cheminformatics 4(1) (2012) 17. 
[25] G.M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M.F. 
Sanner, R.K. Belew, D.S. Goodsell, et al. 
AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated 
docking with selective receptor flexibility. Journal 
of computational chemistry 30(16) (2009) 2785. 
[26] C.A. Lipinski. Lead-and drug-like compounds: the 
rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: 
Technologies 1(4) (2004) 337. 
[27] B. Jayaram, T. Singh, G. Mukherjee, A. Mathur, S. 
Shekhar, V. Shekhar, Eds. Sanjeevini: a freely 
accessible web-server for target directed lead 
molecule discovery. Proceedings of the BMC 
bioinformatics; 2012. Springer (Year). 
[28] D.E. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher. pkCSM: 
predicting small-molecule pharmacokinetic and 
toxicity properties using graph-based signatures. 
Journal of medicinal chemistry 58(9) (2015) 4066. 
[29] A. Lee. Tucatinib: First Approval. Drugs 80(10) 
(2020) 1033. 
[30] B. Moy, P. Kirkpatrick, S. Kar, P. Goss. Lapatinib. 
Nature Reviews Drug Discovery 6(6) (2007) 431. 
[31] M.G. Cesca, L. Vian, S. Cristóvão-Ferreira, N. 
Pondé, E. de Azambuja. HER2-positive advanced 
breast cancer treatment in 2020. 1532-1967 
(Electronic). 
[32] M. Shah, S. Wedam, J. Cheng, M.H. Fiero, H. Xia, 
F. Li, et al. FDA Approval Summary: Tucatinib for 
the Treatment of Patients with Advanced or 
Metastatic HER2-Positive Breast Cancer. Clinical 
Cancer Research(2020) clincanres.2701.2020. 
[33] P. Wu, T.E. Nielsen, M.H. Clausen. FDA-approved 
small-molecule kinase inhibitors. Trends in 
Pharmacological Sciences 36(7) (2015) 422. 
[34] H. Singh, A.J. Walker, L. Amiri-Kordestani, J. 
Cheng, S. Tang, P. Balcazar, et al. U.S. Food and 
Drug Administration Approval: Neratinib for the 
Extended Adjuvant Treatment of Early-Stage 
HER2-Positive Breast Cancer. Clinical Cancer 
Research 24(15) (2018) 3486. 
N.B. Kim et al. / VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol. 37, No. 1 (2021) 35-47 
47 
[35] D.E. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher. pkCSM: 
Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and 
Toxicity Properties Using Graph-Based 
Signatures. Journal of medicinal chemistry 58(9) 
(2015) 4066. 
[36] C. Prakash, A. Kamel, D. Cui, R.D. Whalen, J.J. 
Miceli, D. Tweedie. Identification of the major 
human liver cytochrome P450 isoform(s) 
responsible for the formation of the primary 
metabolites of ziprasidone and prediction of 
possible drug interactions. Br J Clin Pharmacol 49 
Suppl 1(Suppl 1) (2000) 35S. 
[37] S.S. Ashtekar, N.M. Bhatia, M.S. Bhatia. 
Exploration of Leads from Natural Domain 
Targeting HER2 in Breast Cancer: An In-Silico 
Approach. International Journal of Peptide 
Research and Therapeutics 25(2) (2019) 659. 
[38] R. Kalirajan, A. Pandiselvi, B. Gowramma, P. 
Balachandran. In-silico Design, ADMET 
Screening, MM-GBSA Binding Free Energy of 
Some Novel Isoxazole Substituted 9-
Anilinoacridines as HER2 Inhibitors Targeting 
Breast Cancer. Current drug research reviews 11(2) 
(2019) 118. 
[39] A. Sarfraz, M. Javeed, M.A. Shah, G. Hussain, N. 
Shafiq, I. Sarfraz, et al. Biochanin A: A novel 
bioactive multifunctional compound from nature. 
Science of The Total Environment 722 (2020) 
137907. 
[40] J.M. Cassady, T.M. Zennie, Y.H. Chae, M.A. 
Ferin, N.E. Portuondo, W.M. Baird. Use of a 
mammalian cell culture benzo(a)pyrene 
metabolism assay for the detection of potential 
anticarcinogens from natural products: inhibition 
of metabolism by biochanin A, an isoflavone from 
Trifolium pratense L. Cancer research 48(22) 
(1988) 6257. 
[41] T. Sehm, Z. Fan, R. Weiss, M. Schwarz, T. 
Engelhorn, N. Hore, et al. The impact of dietary 
isoflavonoids on malignant brain tumors. Cancer 
medicine 3(4) (2014) 865. 
[42] Y.N. Hsu, H.W. Shyu, T.W. Hu, J.P. Yeh, Y.W. 
Lin, L.Y. Lee, et al. Anti-proliferative activity of 
biochanin A in human osteosarcoma cells via 
mitochondrial-involved apoptosis. Food and 
chemical toxicology : an international journal 
published for the British Industrial Biological 
Research Association 112 (2018) 194. 
[43] Y. Joshi, B. Goyal. ANTHOCYANINS: A LEAD 
FOR ANTICANCER DRUGS. International 
Journal of Research in Pharmacy and Chemistry 1 
(2011) 1119. 
[44] C. Hui, Y. Bin, Y. Xiaoping, Y. Long, C. Chunye, 
M. Mantian, et al. Anticancer Activities of an 
Anthocyanin-Rich Extract From Black Rice 
Against Breast Cancer Cells In Vitro and In Vivo. 
Nutrition and Cancer 62(8) (2010) 1128.