Phát hiện đột biến mới trên gen ESCO2 trên bệnh nhi mắc dị tật dính ngón bàn tay bẩm sinh

VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol. 36, No. 3 (2020) 10-16 
10 
Original Article 
Detection of a Novel Mutation on the Gene ESCO2 in a 
Pediatric Patient with Syndactyly 
Nguyen Thy Ngoc1,2, , Le Thi Van Anh1, Nguyen Thuy Duong2,3, Nong Van Hai2,3 
1University of Science and Technology of Hanoi, Vietnam Academy of Science and Technology, 
18 Hoang Quoc Viet, Cau Giay, Hanoi, Vietnam 
2Graduate University of Science and Technology, Vietnam Academy of Science and Technology, 
18 Hoang Quoc Viet, Cau Giay, Hanoi, Vietnam 
3Institute of Genome Research, Vietnam Academy of Science and Technology, 
18 Hoang Quoc Viet, Cau Giay, Hanoi, Vietnam 
Received 05 January 2020 
Revised 24 April 2020; Accepted 25 April 2020 
Abstract: Syndactyly is a congenital disease caused by the limb formation abnormalities during 
fetal development. In this research, we studied the genetic mutations in a pediatric patient with 3rd 
and 4th fingers were fused together, symmetrically using the whole exome sequencing techniques 
based on Next generation sequencing. The obtained data revealed a novel mutation located in exon 
11 of the gene ESCO2: c.1745A>G: p.582K>R. Sequence verification by Sanger sequencing 
confirmed the existence of this mutation in the patient as heterozygous form. In silico prediction 
using PredictSNP, PhD-SNP, PROVEAN or Polyphen-2 tools indicated that the mutation was likely 
to affect the structure and function of Acetyltransferase? (encoded by ESCO2 gene). Further studies 
will be performed to analyze the effect of this mutations on the intracellular protein network 
associated with syndactyly. 
Keywords: Congenital disorder, syndactyly. Genetic mutation, ESCO2, child, Vietnam. 
________ 
 Corresponding author. 
 Email address: nguyen-thy.ngoc@usth.edu.vn 
 https://doi.org/10.25073/2588-1140/vnunst.4988 
N.T. Ngoc et al. / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol. 36, No. 3 (2020) 10-16 11 
Phát hiện đột biến mới trên gen ESCO2 
trên bệnh nhi mắc dị tật dính ngón bàn tay bẩm sinh 
Nguyễn Thy Ngọc1,2, , Lê Thị Vân Anh1, Nguyễn Thùy Dương2,3, Nông Văn Hải2,3 
1Trường Đại học Khoa học và Công nghệ Hà Nội, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 
18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
2Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 
18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
3Viện Nghiên cứu Hệ gen, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ VIệt Nam, 
18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam 
Nhận ngày 05 tháng 01 năm 2020 
Chỉnh sửa ngày 24 tháng 4 năm 2020; Chấp nhận đăng ngày 25 tháng 4 năm 2020 
Tóm tắt: Dính ngón bàn tay chân là một dị tật bẩm sinh gây ra do những rối loạn bất thường trong 
quá trình hình thành bàn tay, bàn chân ở giai đoạn phát triển phôi. Nghiên cứu này tập trung vào 
phát hiện các đột biến gen xảy ra ở một bệnh nhi bị dị tật dính ngón 3 và 4 đối xứng ở hai bên bàn 
tay bằng kỹ thuật giải trình tự hệ gen biểu hiện dựa trên công nghệ giải trình tự thế hệ mới. Dữ liệu 
cho thấy một đột biến sai nghĩa mới phát hiện thuộc exon 11 của gen ESCO2: c.1745A>G: 
p.582K>R. Kết quả kiểm tra lại trình tự chứa đột biến bằng giải trình tự Sanger đã xác nhận sự tồn 
tại của đột biến này trong hệ gen của bệnh nhân dưới dạng dị hợp tử. Các kết quả dự đoán in silico 
bằng các công cụ như PredictSNP, PhD-SNP, PROVEAN hay Polyphen-2 cho thấy amino acid bị 
thấy thế có khả năng cao làm thay đổi cấu trúc của protein và giảm hoạt tính enzyme 
Acetyltransferases mà gen ESCO2 mã hóa. Nghiên cứu này là tiền đề cho các nghiên cứu tiếp theo 
nghiên cứu về ảnh hưởng của đột biến lên mạng lưới protein nội tế bào dẫn đến dị tật dính ngón. 
Từ khóa: Dị tật bẩm sinh, dính ngón, đột biến gen, ESCO2, trẻ em, Việt Nam. 
1. Mở đầu 
Dính ngón bàn tay, bàn chân là một trong 
những dị tật tay bẩm sinh phổ biến nhất. Bệnh 
nhân mắc phải dị tật này có hai hoặc nhiều ngón 
ở các chi (bàn tay, bàn chân) bị dính chặt vào 
nhau. Tỷ lệ trẻ sơ sinh mắc phải dị tật dính ngón 
tay chân là 1 trong 2000-3000 trẻ sơ sinh trên 
toàn thế giới, trong đó trẻ nam dễ bị mắc phải 
hơn trẻ nữ [1]. Tùy thuộc vào từng phân nhóm, 
dị tật này có thể chỉ bao gồm các mô mềm ở các 
thể nhẹ. Ở các thể nặng hơn, phần mô ngón bị 
________ 
 Tác giả liên hệ. 
 Địa chỉ email: nguyen-thy.ngoc@usth.edu.vn 
 https://doi.org/10.25073/2588-1140/vnunst.4988 
dính liền có thể bao gồm cả sụn và xương. Các 
chi bị dính ngón có thể là hai chi đối xứng hoặc 
không đối xứng (chỉ có một bên chi bị dị tật). Dị 
tật này xảy ra do sự bất thường trong quá trình 
phát triển phôi thai vào khoảng tuần thứ bảy đến 
tuần thứ tám của thai kỳ. Ở các thai nhi phát triển 
bình thường, phần trung mô liên kết mô giữa các 
ngón tay và ngón chân bị chết theo chương trình 
(apoptosis) làm tan màng phân tách các chi bàn 
tay và bàn chân. Tuy nhiên ở những thai nhi bị 
dị tật dính ngón, quá trình này đã không xảy r ... u 
Thu thập mẫu máu tổng số 
Thủ tục lấy mẫu được tuân thủ theo quy định 
của Bệnh viện Nhi Trung ương về cách lấy mẫu 
trong nghiên cứu khoa học. Gia đình của bệnh 
nhi đã được thông báo về mục đích của nghiên 
cứu và ký vào giấy đồng ý tham gia nghiên cứu. 
Mẫu nghiên cứu là 2ml máu toàn phần được lấy 
từ ven tĩnh mạch chân của bệnh nhân. Mẫu máu 
sau khi lấy được cất trong ống chứa chất chống 
đông chứa EDTA và bảo quản ở tủ đông -20oC 
cho đến khi sử dụng cho các nghiên cứu tiếp 
theo. 
Thiết lập thư viện DNA và giải trình tự toàn 
bộ hệ gen biểu hiện 
DNA tổng số được tách từ mẫu máu toàn 
phần của bệnh nhi bằng kit tách DNA GeneJET 
Whole Blood Genomic DNA Purification Mini 
kit (ThermoFisher Scientific, USA). Nồng độ và 
N.T. Ngoc et al. / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol. 36, No. 3 (2020) 10-16 13 
chất lượng của DNA được kiểm tra bằng phương 
pháp điện di trên gel agarose 0,8% và bằng 
phương pháp quang phổ trên máy Nanodrop Lite 
(ThermoFisher Scientific, USA). Thư viện hệ 
gen biểu hiện được chuẩn bị bằng kit 
SureSelectXT Library Prep Kit (Aligent 
Technology, USA) theo phương pháp của nhà 
sản xuất. Thư viện hệ gen biểu hiện này sau đó 
sẽ được giải trình tự thế hệ mới trên máy giải 
trình tự Illumina Novaseq 6000 (MacroGen) tạo 
thành các trình tự có độ dài 151 bp bắt cặp 
(paired – end). 
So sánh với ngân hàng gen, sàng lọc các đột 
biến 
Trình tự gen các đoạn đọc thu được được sắp 
xếp, căn chỉnh mà đánh dấu vị trí dựa trên bộ gen 
người tham chiếu phiên bản GRCh37/hg19 trên 
ngân hàng gen bằng phần mềm Burrows-
Wheeler Aligner v0.7.17. Các đoạn đọc có chất 
lượng thấp hoặc không được đánh dấu vị trí được 
lọc bỏ bằng các phần mềm Trimmomatic v0.39 
và Samtools v1.3. Các đoạn lặp khuếch đại do 
phản ứng PCR được đánh dấu và lọc bỏ bằng 
phần mềm Picard v2.18.7. Sau khi so sánh với 
ngân hàng gen, các điểm đa hình, đột biến sai 
khác được chỉ ra bằng phần mềm Genome 
Analysis Toolkit v4.1.0.0. Các đa hình phổ biến 
đã được công bố được lọc bỏ, những đột biến 
điểm còn lại được chú thích vị trí gen bằng phần 
mềm ANNOVAR. 
Kiểm tra lại đột biến bằng phương pháp giải 
trình tự Sanger 
Các đoạn DNA chứa đột biến cần nghiên cứu 
sẽ được khuếch đại bằng phản ứng PCR thể tích 
20µl với thành phần bao gồm: 20 ng DNA tổng 
số, đệm PCR 1X, dNTP nồng độ 2,5 mM, nồng 
độ mồi 0,2 µM và 1 U Taq DNA polymerase 
(Qiagen ). Sản phẩm PCR đã được kiểm tra bằng 
điện di trên gel agarose 1,5% và tinh sạch bằng 
kit PCR Purification GeneJET (Thermo 
Science). Trình tự sản phẩm PCR tương ứng thu 
được theo phương pháp giải trình tự Sanger bằng 
kit đọc trình tự ABI Big Dye Terminator v3.1 
(Applied Biosystems, CA) trên máy đọc trình tự 
ABI 3500 (Applied Biosystems). 
Dự đoán ảnh hưởng của đột biến lên chức 
năng của protein bằng các công cụ in-silico 
Tác động của đột biến gen sai nghĩa lên cấu 
trúc và chức năng của protein mà gen đó mã hóa 
được phân tích và dự đoán bằng các công cụ 
chuyên phân tích đột biến như PredictSNP, PhD-
SNP, PROVEAN hay Polyphen-2. Mô hình di 
truyền (trội / lặn) của gen được nghiên cứu được 
đối chiếu cơ sở dữ liệu OMIM của Genecards. 
Độ bảo thủ của trình tự amino acid chứa điểm 
đột biến giữa các loài sinh vật khác nhau được 
phân tích dựa trên cơ sở dữ liệu của ngân hàng 
hệ gen UCSC Genome Browser. 
3. Kết quả nghiên cứu 
3.1. Giải trình tự hệ gen biểu hiện và kiểm tra 
bằng phương pháp Sanger 
Từ mẫu máu toàn phần của bệnh nhi dính 
ngón tay, trình tự toàn bộ hệ gen biểu hiện đã 
được xác định theo phương pháp giải trình tự thế 
hệ mới của hãng Illumina. Kết quả giải trình tự 
thu được gần 80 triệu đoạn đọc (reads) ở hệ gen 
biểu hiện và các vùng lân cận, với độ bao phủ lên 
đến hơn 200X. Trong đó tỷ lệ các đoạn đọc cho 
chất lượng rất tốt (điểm chất lượng Q-score lớn 
hơn 30) chiếm 93%. 
Từ dữ liệu giải trình tự này, chúng tôi tiến 
hành xử lý dữ liệu, so sánh với trình tự tham 
chiếu GRCh37/hg19 để tìm ra các điểm sai khác 
như đã trình bày trong phần phương pháp nghiên 
cứu. Sau khi lọc bỏ các đột biến không thuộc các 
gen đã công bố có liên quan đến dị tật dính ngón 
bàn tay chân, các đa hình đã được công bố trên 
ngân hàng dbSNP v151, chúng tôi đã tìm thấy 
một đột biến mới thuộc gen ESCO2 có thể có liên 
quan đến dị tật dính ngón. Đây là đột biến sai 
nghĩa (missense mutation) nằm trên nhiễm sắc 
thể số 8, vị trí số 27660894 (vị trí 1745 trên 
cDNA của gen ESCO2), thay đổi nucleotide A 
thành G. Đột biến này làm thay đổi amino acid 
thứ 582 từ Lysine (K) thành Arginine (R). Đột 
biến tồn tại hệ gen của bệnh nhi mang dị tật dính 
ngón dưới dạng dị hợp tử (heterozygous). Vị trí 
đột biến này trên gen ESCO2 và kết quả kiểm tra 
lại đột biến bằng phương pháp giải trình tự 
Sanger được thể hiện trên Hình 1. 
N.T. Ngoc et al. / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol. 36, No. 3 (2020) 10-16 14 
Hình 1. Vị trí đột biến phát hiện được thuộc exon 11 
của gen ESCO2 (A) và kết quả phân tích trình tự 
Sanger kiểm tra lại đột biến (B). 
3.2. Dự đoán ảnh hưởng của đột biến thu được 
bằng các công cụ tin sinh học 
Đột biến ESCO2: c.1745A>G: p.582K>R 
sau khi được phát hiện ở bệnh nhi dính ngón tay 
chân được đưa vào mô hình dự đoán của đột biến 
này lên cấu trúc và chức năng của enzyme 
Acetyltransferase ESCO2 bằng các công cụ in-
silico. Kết quả dự đoán bằng công cụ 
PredictSNP2 cho thấy đột biến này triệt tiêu hoạt 
tính của enzyme (deleterious) với độ chính xác 
97%. Công cụ PROVEAN cũng cho kết quả 
tương tự với điểm dự đoán -2,805 (đột biến được 
cho là thay đổi hoạt tính protein khi có điểm dự 
đoán < -2,5). Các công cụ PolyPhen-2 và PhD-
SNP cũng cho thấy kết quả tương tự (Bảng 1).
Bảng 1. Kết quả dự đoán ảnh hưởng của đột biến ESCO2: p.582Lys>Arg lên chức năng protein 
Gen Điểm đột biến 
Công cụ dự đoán (Điểm dự đoán) 
PredictSNP2 PolyPhen-2 PROVEAN PhD-SNP 
ESCO2 p.K582R 
Deleterious 
(97%) 
Probably damaging (1) Deleterious 
(-2,805) 
Disease 
(1) 
Trình tự amino acid chứa điểm đột biến 
ESCO2: p.582 K>R được đưa vào so sánh trình 
tự bảo thủ giữa người và các động vật khác trên 
ngân hàng gen UCSC Genome Browser. Kết quả 
cho thấy trình tự này được bảo tồn (không thay 
đổi) giữa các loài: Từ người đến các loài động 
vật có vú lân cận con người và các loài động vật 
không lân cận như rùa xanh (Hình 2). 
Hình 2. Kết quả so sánh độ bảo thủ của trình tự 
amino acid chứa đột biến ESCO2:p.582Lys>Arg 
giữa người và các động vật khác. 
4. Thảo luận và kết luận 
Đối với bệnh dính ngón chân tay dạng I-c, 
cho đến nay mới chỉ có một đột biến trên gen 
HOXD13 c.917G > A (p.R306Q) được công bố 
phát hiện trên một phả hệ gia đình người Trung 
Quốc gồm 5 thành viên bị dính ngón dạng này 
[12]. Ngoài ra, một số gen cũng được phát hiện 
ở một vài gia đình có bệnh nhân dính ngón thuộc 
các dạng khác như gen FBLN1 liên quan đến 
dính ngón dạng II [13], gen LMBR1 liên quan 
đến dạng IV [14], hay gen LRP4 liên quan đến 
dạng VII [15]. 
Trong công trình này, bằng kỹ thuật giải trình 
tự hệ gen biểu hiện theo phương pháp giải trình 
tự thế hệ mới, nhóm nghiên cứu đã phát hiện một 
đột biến thay thế mới ESCO2: c.1745A>G: 
p.582K>R trên bệnh nhi mắc dị tật dính ngón 
bàn tay 3-4 ở cả hai bàn tay. Ngoài ra, bệnh nhi 
không mắc phải đột biến nào thuộc các gen có 
liên quan đến bệnh dính ngón chân tay kể trên 
(HOXD13, FBLN1, LMBR1, LRP4). Đột biến 
N.T. Ngoc et al. / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol. 36, No. 3 (2020) 10-16 15 
này hoàn toàn chưa từng được công bố trong các 
công trình nghiên cứu trước đây cả trong và 
ngoài nước. Bằng các công cụ phân tích in-silico, 
đột biến này được dự đoán sẽ làm giảm mạnh 
hoạt tính của acetyltransferase ESCO2. Vị trí của 
đột biến ESCO2: p.582K>R là bảo thủ giữa 
những loài động vật có xương sống gần gũi với 
con người cũng như những loài cách khá xa con 
người trên bản đồ tiến hóa. Điều này cho thấy 
điểm đột biến này ở một vị trí rất quan trọng có 
thể thay đổi cấu trúc và hoạt tính của protein nếu 
xảy ra biến đổi ở khu vực này. 
Acetyltransferase ESCO1 và 2 là những 
enzyme đã được chỉ ra đóng vai trò tối quan 
trọng cho việc phân chia nhiễm sắc thể được xảy 
ra một cách bình thường trong phân bào ở người, 
chuột cũng như nhiều động vật khác [16,17]. Hai 
đột biến trên gen ESCO2 (đột biến 
c.1131 + 1G > A và đột biến c.954_955 + 
2delAAGT) đã được chứng minh bằng phương 
pháp phân tích 3D-FISH gây ra sự biến đổi về 
cấu trúc nhiễm sắc thể ở một bào thai mắc phải 
hội chứng Robert so với các bào thai bình thường 
[18]. Biến đổi trên gen ESCO2 cũng đã được 
chứng minh trên mô hình cá ngựa vằn gây nên 
rối loạn trong quá trình tự chết cúa tế bào 
(apoptosis), dẫn đến hội chứng Robert [19]. Tuy 
nhiên trong công trình này, lần đầu tiên đột biến 
sai nghĩa (làm thay đổi amino acid) thuộc gen 
ESCO2 được phát hiện ở một bệnh nhân mắc dị 
tật dính ngón tay chân – không bao gồm hội 
chứng. Những nghiên cứu chức năng tiếp theo 
cần được tiến hành để nghiên cứu sự tương tác 
gen giữa ESCO2 và HOXD13 và các gen khác kể 
trên và ảnh hưởng của từng gen lên tính trạng 
bệnh dính ngón chân tay. 
Lời cảm ơn 
Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn gia 
đình bệnh nhi đã đồng ý cung cấp mẫu bệnh 
phẩm cho nghiên cứu này. Công trình này được 
Học viện Khoa học và Công nghệ (GUST) – 
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam 
(VAST) tài trợ kinh phí theo mã số đề tài 
GUST.STS.ĐT2017-SH04. 
Tài liệu tham khảo 
[1] H. Ahmed, H. Akbari, A. Emami, M.R. Akbari, 
Genetic Overview of Syndactyly and Polydactyly, 
Plastic and reconstructive surgery Global open 5, 
11 (2017) e1549. https://doi.org/10.1097/GOX. 
0000000000001549. 
[2] H. Deng, T. Tan, Advances in the Molecular 
Genetics of Non-syndromic Syndactyly, Current 
genomics 16, 3 (2015) 183-193. https://doi.org/ 
10.2174/1389202916666150317233103. 
[3] D. Jordan, S. Hindocha, M. Dhital, M. Saleh, W. 
Khan, The epidemiology, genetics and future 
management of syndactyly, The open 
orthopaedics journal 6 (2012) 14-27. https://doi. 
org/10.2174/1874325001206010014. 
[4] S. Malik, Syndactyly: phenotypes, genetics and 
current classification, European journal of human 
genetics 20, 8 (2012) 817-824. https://doi.org/10. 
1038/ejhg.2012.14. 
[5] S. Fujii, K. Yabe, Y. Kimura, Y. Ito, M. 
Rokukawa, M. Furukawa, K. Ito, M. Matsuura, 
M. Kiguchi, Syndactyly lethal: new mutation with 
multiple malformations occurring in Sprague 
Dawley rats, Congenital anomalies 49, 4 (2009) 
262-268. https://doi.org/10.1111/j.1741-4520. 
2009.00244.x. 
[6] S.S. Chaudhry, J. Gazzard, C. Baldock, J. Dixon, 
M.J. Rock, G.C. Skinner, K.P. Steel, C.M. Kielty, 
M.J. Dixon, Mutation of the gene encoding 
fibrillin-2 results in syndactyly in mice, Human 
molecular genetics 10, 8 (2001) 835-843. 
https://doi.org/10.1093/hmg/10.8.835. 
[7] D.M. Ibrahim, N. Tayebi, A. Knaus, A.C. Stiege, 
A. Sahebzamani, J. Hecht, S. Mundlos, M. 
Spielmann, A homozygous HOXD13 missense 
mutation causes a severe form of synpolydactyly 
with metacarpal to carpal transformation, 
American journal of medical genetics Part A 170, 
3 (2016) 615-621. https://doi.org/10.1002/ ajmg. 
a.37464. 
[8] R. Sukenik Halevy, H.C. Chien, B. Heinz, M.J. 
Bamshad, D.A. Nickerson, M. Kircher, N. 
Ahituv, Mutations in the fourth beta-propeller 
domain of LRP4 are associated with isolated 
syndactyly with fusion of the third and fourth 
fingers, Human mutation 39, 6 (2018) 811-815. 
https://doi.org/10.1002/humu.23417. 
[9] G. You, H. Cai, L. Jiang, Z. Zheng, B. Wang, Q. 
Fu, J. Wang, A novel GJA1 mutation identified by 
whole exome sequencing in a Chinese family with 
autosomal dominant syndactyly, Clinica chimica 
acta; international journal of clinical chemistry 
459 (2016) 73-78. https://doi.org/10.1016/j.cca. 
2016.05.024. 
N.T. Ngoc et al. / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol. 36, No. 3 (2020) 10-16 16 
[10] E. Mengen, L.D. Kotan, S.A. Ucakturk, A.K. 
Topaloglu, B. Yuksel, A Novel Frameshift 
Mutation in ESCO2 Gene in Roberts Syndrome, 
Journal of the College of Physicians and Surgeons 
28, 5 (2018) 403-405. https://doi.org/ 10.29271/ 
jcpsp.2018.05.403. 
[11] H.H. Afifi, G.M. Abdel-Salam, M.M. Eid, A.M. 
Tosson, W.G. Shousha, A.A. Abdel Azeem, M.K. 
Farag, M.I. Mehrez, K.R. Gaber, Expanding the 
mutation and clinical spectrum of Roberts 
syndrome, Congenital anomalies 56, 4 (2016) 
154-162. https://doi.org/10.1111/cga.12151. 
[12] H. Deng, T. Tan, Q. He, Q. Lin, Z. Yang, A. Zhu, 
L. Guan, J. Xiao, Z. Song, Y. Guo, Identification 
of a missense HOXD13 mutation in a Chinese 
family with syndactyly type I-c using exome 
sequencing, Molecular medicine reports 16, 1 
(2017) 473-477. https://doi.org/10.3892/mmr. 
2017.6576. 
[13] Y. Du, F. Chen, J. Zhang, Z. Lin, Q. Ma, G. Xu, 
D. Xiao, Y. Gui, J. Yang, S. Wan, A rare TTC30B 
variant is identified as a candidate for 
synpolydactyly in a Chinese pedigree, Bone 127 
(2019) 503-509. https://doi.org/ 10.1016/j.bone. 
2019.07.012. 
[14] L. Dai, H. Guo, H. Meng, K. Zhang, H. Hu, H. 
Yao, Y. Bai, Confirmation of genetic 
homogeneity of syndactyly type IV and 
triphalangeal thumb-polysyndactyly syndrome in 
a Chinese family and review of the literature, 
European journal of pediatrics 172, 11 (2013) 
1467-1473. https://doi.org/10.1007/s00431-013-
2071-y. 
[15] T.N. Khan, J. Klar, Z. Ali, F. Khan, S.M. Baig, N. 
Dahl, Cenani-Lenz syndrome restricted to limb 
and kidney anomalies associated with a novel 
LRP4 missense mutation, European journal of 
medical genetics 56, 7 (2013) 371-374. https:// 
doi.org/10.1016/j.ejmg.2013.04.007. 
[16] Y. Lu, X. Dai, M. Zhang, Y. Miao, C. Zhou, Z. 
Cui, B. Xiong, Cohesin acetyltransferase Esco2 
regulates SAC and kinetochore functions via 
maintaining H4K16 acetylation during mouse 
oocyte meiosis, Nucleic acids research 45, 16 
(2017) 9388-9397. https://doi.org/10.1093/nar/ 
gkx563. 
[17] R. Kawasumi, T. Abe, H. Arakawa, M. Garre, K. 
Hirota, D. Branzei, ESCO1/2's roles in 
chromosome structure and interphase chromatin 
organization, Genes & development 31, 21 (2017) 
2136-2150. https://doi.org/10.1101/ gad.306084. 
117. 
[18] C. Dupont, M. Bucourt, F. Guimiot, L. Kraoua, D. 
Smiljkovski, D. Le Tessier, C. Lebugle, B. 
Gerard, E. Spaggiari, P. Bourdoncle, 3D-FISH 
analysis reveals chromatid cohesion defect during 
interphase in Roberts syndrome, Molecular 
cytogenetics 2014, 7, 1 (2014) 59. https://doi.org/ 
10.1186/s13039-014-0059-6. 
[19] R. Banerji, R.V. Skibbens, M.K. Iovine, Cohesin 
mediates Esco2-dependent transcriptional 
regulation in a zebrafish regenerating fin model of 
Roberts Syndrome, Biology open 6, 12 (2017) 
1802-1813. https://doi.org/ 10.1242/bio.026013.