Bài giảng Atlas Sự phát triển noãn nang. Sinh tổng họp steroid sinh dục - Âu Nhựt Luân

Bài Team-Based Learning 4-1: Buồng trứng, noãn bào, phôi và thai 
Âu Nhựt Luân 
Đỗ Thị Ngọc Mỹ 
 Vào tuần lễ thứ 3 của thời kỳ phôi thai, các tế bào sinh dục nguyên thủy (primordial 
germ cell) (mũi tên xanh) có nguồn gốc từ túi noãn hoàng (yolk-sac) sẽ bắt đầu quá 
trình di trú đến ụ sinh dục 
 Từ túi noãn hoàng, các tế bào sinh dục nguyên thủy sẽ di chuyển dọc theo mạc treo 
ruột (hindgut) (mũi tên đỏ) để đến ụ sinh dục (mũi tên nâu) và trú đóng ở đó 
 Khi đến ụ sinh dục, các tế bào sinh dục nguyên thủy sẽ phân chia nguyên nhiễm để 
gia tăng số lượng đạt đủ 5x106 (mũi tên xanh), lúc thai khoảng 8 tuần tuổi 
 Các tế bào của phúc mạc nguyên thủy (common epithelium) (mũi tên đỏ) sẽ phát 
triển dầy lên và bao bọc các tế bào sinh dục nguyên thủy. Đây là tiền thân của tế 
bào hạt sau này 
 Các tế bào của trung mô sẽ tạo thành các lưỡi trung mô gọi là dây giới bào (sex 
cord) (mũi tên nâu) tiến sâu vào khối tế bào vừa được hình thành, tách rẽ chúng 
thành các phức bộ riêng biệt, mỗi phức bộ gồm một tế bào sinh dục nguyên thủy, 
bọc bởi vài tế bào thượng mô chung tiền thân của tế bào hạt và ngoài cùng là các tế 
bào của sex cord, tiền thân của tế bào vỏ 
 Vào thời điểm thai được 8 tuần tuổi, 5x106 tế bào sinh dục nguyên thủy đồng loạt 
ngưng phân chia nguyên nhiễm (mũi tên xanh). Sự ngưng này là vĩnh viễn 
 Các tế bào sinh dục nguyên thủy bắt đầu tiến trình phân chia giảm nhiễm ở thời 
điểm chúng ngừng phân chia nguyên nhiễm (mũi tên đỏ) 
 Phân chia giảm nhiễm cũng gián đoạn đột ngột và đồng bộ ở tiền kỳ của phân bào I 
giảm nhiễm vào tuần 24th của thai kỳ (mũi tên nâu) 
 Noãn bào chỉ tiếp tục trở lại tiến trình phân bào giảm nhiễm kể từ sau khi dậy thì, 
tại các noãn nang được chiêu mộ (mũi tên xanh lá) 
Ngưng gián phân 
lúc 8 tuần 
Vào giảm phân I lúc 
8 tuần Ngưng giảm phân I 
lúc 24 tuần 
Tái tục giảm phân I 
sau dậy thì 
 Trên buồng trứng của bé gái sơ sinh, có khoảng hơn 1x106 phức bộ noãn nguyên 
thủy (primordial follicles) (hình trái) 
 Mỗi phức bộ được cấu tạo bằng 
◦ Một tế bào sinh dục nguyên thủy (mũi tên xanh) 
◦ Bọc bởi vài tế bào hạt (mũi tên đỏ) 
◦ Ngoài cùng là các tế bào vỏ (mũi tên nâu) 
 Kể từ sau khi đứa bé gái dậy thì, định kỳ một lần mỗi khoảng 30 ngày, ước chừng 
có 102 noãn nguyên thủy sẽ được chiêu mộ vào chu kỳ buồng trứng (mũi tên) 
 Hiện tượng chiêu mộ chỉ chịu tác dụng của các yếu tố nội tiết lân cận (paracrine) 
hay tự thân (autocrine), mà không chịu tác động của các hormone lưu hành trong 
máu ngoại vi 
 Các phức bộ noãn nguyên thủy (mũi tên xanh) được chiêu mộ tiếp tục trở lại tiến 
trình giảm phân đã bị đình trệ trước đó để chuẩn bị cho việc tạo giao tử (gamete) 
 Trong 120 ngày, chúng lần lượt qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (primary 
follicle) (mũi tên đỏ), nang noãn thứ cấp sớm (early secondary follicle) (mũi tên 
nâu) 
 Sau hơn 120 ngày, từ đoàn hệ hơn 102 nang noãn nguyên thủy khởi đầu, chỉ còn có 
10 nang đến được giai đoạn nang noãn thứ cấp muộn (late secondary follicle) (mũi 
tên xanh lá) 
 Hạ đồi là cơ quan cao nhất của trục hạ đồi-yên-buồng trứng. Hạ đồi chứa các nhân 
xám, trong đó có nhân cung (mũi tên xanh) 
 Nhân cung định kỳ phóng thích các xung Gonadotropin Releasing Hormone 
(GnRH) vào hệ thống mạch cửa giữa hạ đồi và tuyến yên (mũi tên đỏ) 
 Dưới ảnh hưởng của các xung GnRH, tuyến yên đáp ứng bằng cách chế tiết 2 
hormone hướng sinh dục (gonadotropin) là Follicle Stimulating Hormone (FSH) và 
Luteinizing Hormone (LH). Tùy tần số của xung GnRH mà tuyến yên đáp ứng 
khác nhau, với ưu thế FSH hay với ưu thế LH (mũi tên nâu và hình phải). 
 Tại các nang thứ cấp, trên bề mặt của tế bào vỏ có thụ thể với LH, và trên bề mặt 
của tế bào hạt có thụ thể với FSH (các thụ thể bắt màu nâu trên hình). Nhờ vậy, các 
tế bào này bắt giữ các gonadotropin, phân chia nguyên nhiễm tạo nên sự phát triển 
của các nang thứ cấp. Đồng thời các tế bào này còn tổng hợp các thụ thể với 
gonadotropin, làm cho chúng ngày càng nhạy với gonadotropin hơn 
 Dưới tác dụng của LH, tế bào vỏ (mũi tên xanh) tổng hợp androstenedione từ 
cholesterol 
 Androstenedione này được các tế bào hạt ở phía trong của noãn nang thơm hóa 
thành estrone (E1)và chuyển đổi thành estradiol (E2) sau đó (mũi tên đỏ) 
 Androstenedione sản phẩm của tế bào vỏ sẽ được các tế bào hạt ở phía trong sử 
dụng làm nguyên liệu cho quá trình tổng hợp estrogen (hình trái) 
 Hoạt động của tế bào hạt được đảm bảo bởi FSH. Dưới tác động của FSH, tế bào 
hạt thực hiện quá trình sinh tổng hợp estrogen bằng cách thơm hóa androstenedione 
bằng cách dùng men thơm hóa aromatase P450 (vòng tròn xanh) 
 Sản phẩm của quá trình thơm hóa là Estrone (E1), sẽ được biến chuyển thuận 
nghịch sang estradiol (E2), có hoạt tính nhiều lần mạnh hơn estrone. Estradiol là 
estrogen chủ lực trong hoạt động sinh sản của người nữ (hình chữ nhật đỏ) 
 Mỗi nang thứ cấp có số lượng thụ thể với LH và FSH khác nhau (nhuộm màu nâu), 
nên khả năng bắt giữ gonadotropin và phát triển của các nang thứ cấp là không 
giống nhau (hình trái) 
 Hiện tượng này tạo ra một sự không đồng bộ trong phát triển của các nang thứ cấp 
(hình phải). Một số ít nang thứ cấp nào sở hữu nhiều thụ thể với gonadotropin hơn 
sẽ bắt giữ gonadotropin dễ dàng hơn, phát triển tổng khối tế bào tùy hành tốt hơn 
và tự tổng hợp ra nhiều thụ thể với gonadotropin hơn, làm cho chúng càng có khả 
năng bắt giữ gonadotropin tốt hơn nữa 
 Các nang thứ cấp phát triển làm nồng độ E2 tăng dần 
 Sự tăng nồng độ E2 gây một phản hồi âm tính trên 
tuyến yên, ức chế tuyến yên sản xuất FSH 
 Đây là phản hồi thứ nhất của estradiol. Nồng độ 
estradiol càng cao thì phản hồi càng mạnh, FSH càng 
xuống thấp. Nồng độ FSH giảm dần, và biến thiên 
theo chiều nghịch với sự tăng của estradiol 
 Thiếu hụt FSH là hệ quả của phản hồi thứ nhất của E2 
 Trong bối cảnh của thiếu hụt FSH toàn thể, các nang noãn thứ cấp nào đã phát triển 
tốt hơn, có nhiều tế bào hạt hơn, do đó có nhiều thụ thể và khả năng bắt FSH tốt 
hơn sẽ thu gom dễ dàng các phân tử FSH hiếm hoi để tiếp tục phát triển (hình trái) 
 Trong khi đó, với các nang thứ cấp còn lại, do chúng sở hữu rất ít tế bào hạt và rất 
ít thụ thể với FSH, nên chúng sẽ không thể cạnh tranh được về khả năng bắt giữ các 
phân tử FSH hiếm hoi còn lại. Chúng sẽ đi vào thoái triển (hình phải) 
 Như vậy tình trạng thiếu hụt FSH, kết quả của phản hồi âm của estradiol, là sự 
chọn lọc noãn nang 
 Cuối cùng, chỉ có một nang noãn tốt nhất, sở 
hữu nhiều tế bào tùy hành nhất, có nhiều thụ 
thể với gonadotropin nhất, sản xuất được 
nhiều estradiol nhất mới có cơ hội phát triển 
đến tận cùng, gọi là nang trưởng thành (nang 
de Graaf). Nang de Graaf được tạo thành bởi 
noãn bào và các tế bào tùy hành 
 Noãn bào lúc này vẫn còn đang chậm chạp 
trong tiền kỳ của phân bào thứ nhất của phân 
bào giảm nhiễm (mũi tên xanh) 
 Các tế bào hạt vẫn đang phân chia mãnh liệt 
theo cấp số nhân dưới ảnh hưởng của lượng 
FSH dồi dào mà nang de Graaf đã tước đoạt 
được từ máu ngoại vi (mũi tên đỏ) 
 Các tế bào vỏ phát triển mạnh và chứa đầy 
các thụ thể với LH, cung cấp androgen cho 
tế bào hạt (mũi tên nâu) 
 Tổng khối tế bào hạt dồi dào đảm bảo cho nang de Graaf tiếp tục sản xuất ra một 
khối lượng lớn estradiol, đẩy nồng độ estradiol lên cao, vượt một nồng độ ngưỡng, 
trong một thời gian đủ dài 
 Nồng độ vượt ngưỡng trong thời gian dài này là minh chứng cho thấy nang noãn 
này là một nang tốt nhất, đáp ứng các điều kiện cho quá trình phóng noãn, thụ tinh, 
làm tổ và mang thai. Khi đó, E2 gây ra một phản hồi thứ nhì trên hạ đồi-yên. Đây là 
một phản hồi dương 
 Khi đó, tuyến yên đáp ứng bằng cách phóng thích một lượng lớn LH, trong một 
thời gian rất ngắn, tạo một đỉnh cao LH (và của cả FSH) trong máu ngoại vi 
 Dưới ảnh hưởng của đỉnh LH, noãn bào nhanh chóng hoàn meiosis I, ngay sau đó 
đi vào meiosis II. 36 giờ sau khi xuất hiện đỉnh LH, noãn bào đã đi đến metaphase 
của meiosis II. Phân bào giảm nhiễm sẽ dừng lại ở kỳ này, cho đến khi nó được một 
tinh trùng xâm nhập (hình trái) 
 Sau đỉnh LH, mitosis tại các tế bào hạt sẽ dừng lại. Các tế bào hạt ở quanh nang 
noãn sẽ tách khỏi các tế bào hạt còn lại, và cùng với noãn bào tạo ra một cấu trúc 
sẵn sàng rời khỏi buồng trứng: cumulus oophora (hình giữa) 
 Bề mặt buồng trứng nơi có nang noãn cũng mỏng dần, cuối cùng, nang noãn bị vỡ 
và phóng thích cumulus oophora (hình phải) 
 Sau khi đã vỡ và phóng thích cumulus oophora, phần còn lại của noãn nang co cụm 
lại. Các mạch máu xâm nhập vào các tế bào bên trong của cấu trúc nang noãn trước 
đây, cung cấp cholesterol cho chúng và biến chúng thành một cấu trúc mới có màu 
vàng của cholesterol, gọi là hoàng thể (corpus luteum) (mũi tên) 
 Hoàng thể được tạo lập và được duy trì nhờ LH của tuyến yên. Về phương diện nội 
tiết, hoàng thể tiếp tục sản xuất estradiol, nhưng quan trọng nhất là một steroid sinh 
dục mới, đặc hữu của hoàng thể: progesterone (Δ-4 progesterone: P4) 
 Dưới tác dụng của LH, các tế 
bào hoàng thể chế tiết 
estradiol và progesterone. 
Sản xuất steroid sinh dục của 
hoàng thể đạt đến đỉnh cao 
vào khoảng 7 ngày sau phóng 
noãn (mũi tên đỏ, hình trên) 
 Nồng độ progesterone cao 
trong máu ngoại vi gây ra 
một phản hồi có tính ức chế 
lên các tầng trên của trục. 
Trên hạ đồi, progesterone 
làm giảm nhịp điệu của các 
xung GnRH. Do suy giảm 
kích thích, sản xuất LH của 
tuyến yên bị sút giảm (mũi 
tên đỏ, hình dưới) 
 Do không còn được nuôi dưỡng 
bởi LH, hoàng thể sẽ dần dần đi 
vào thoái triển, để lại một sẹo 
trên buồng trứng, gọi là bạch thể 
(corpus albicans) 
 Hoàng thể thoái triển không còn 
sản xuất steroid sinh dục nữa, 
tạo ra một sự sút giảm của cả 
estradiol và progesterone trong 
máu ngoại vi. Sự sút giảm của 
nồng độ các steroid sinh duc giải 
phóng trục hạ đồi-tuyến yên 
khỏi các ràng buộc của chu kỳ 
buồng trứng trước và sẵn sàng 
cho một chu kỳ buồng trứng mới 
 Primordial follicle: Nang nguyên thủy Early primary follicle: Nang sơ cấp sớm 
 Late primary follicle: Nang sơ cấp muộn Secondary follicle: Nang thứ cấp 
 Graafian follicle: Nang de Graaf Rupturing follicle: Phóng noãn 
 Corpus luteum: Hoàng thể Corpus albicans: Bạch thể 
 Phần giữa của hình trình bày các 
giai đoạn phát triển của noãn 
nang tại buồng trứng. 
 Phần dưới của hình cho thấy 
biến động steroid sinh duc song 
hành với phát triển noãn nang. 
 Phần trên của hình cho thấy biến 
động của các gonadotropin song 
hành với biến thiên của các 
steroid sinh dục và cho thấy rõ 
diễn biến của các phản hồi của 
steroid sinh dục trên trục hạ đồi-
tuyến yên. Ghi nhận sự giải 
phóng hoàn toàn của trục hạ đồi-
yên đầu chu kỳ, khi tuyến yên 
không còn chịu tác dụng của các 
phản hồi gây bởi steroid sinh 
dục. 
 Một chu kỳ đang ở trong 30 ngày cuối cùng, đang chịu tác động của các 
gonadotropin và đang sản xuất steroid sinh dục, với những thay đổi về hình thái và 
nội tiết mà ta thấy được. Một chu kỳ khác gồm các noãn nang vừa được chiêu mộ, 
không có những thay đổi về hình thái và nội tiết nhìn thấy được. (Các) chu kỳ còn lại 
đang ở trong khoảng giữa của tiến trình, và sẽ được nhìn thấy ngay sau khi chu kỳ 
đang được thấy bị kết thúc. 
 Mỗi chu kỳ buồng trứng có 
độ dài 90-120 ngày, kể từ 
khi nang noãn nguyên thủy 
được chiêu mộ cho đến khi 
nó thoái hóa thành bạch thể. 
Như vậy, tại mỗi thời điểm 
nhất định, song song xảy ra 
3-4 chu kỳ buồng trứng 
khác nhau.